14. 10. 2014 Výsledky výzkumu napovídají, jak by šlo vytvořit vakcínu proti HIV
Vědci ze Scrippsova výzkumného institutu (TSRI) popsali u jedné z rodiny protilátek, která má schopnost neutralizovat široké spektrum kmenůHIV, vývoj markantně různorodých struktur, schopných zaútočit na slabá místa viru. Výsledky výzkumu napovídají, jak by šlo v budoucnu vytvořit vakcínu proti HIV.
„V podstatě se tato
rodina protilátek pokouší zabít více much jednou ranou tak, aby zasáhla různé
formy HIV,“ říká Ian A. Wilson, profesor Hansenova ústavu molekulární biologie,
předseda Oddělení pro Integrační molekulární a komputační biologii a člen
Skaggsova Institutu pro Chemickou biologii na TSRI.
„Výsledky nám umožňují
možná řešení pro vytvoření vakcíny,“ dodává jeden z profesorů TSRI Dennis
R. Burton, který řídí Mezinárodní iniciativu pro vakcínu proti AIDS, Spolek pro
neutralizující protilátky a Národní instituty Zdravotně podporovaných center
pro HIV/AIDS vakcínovou imunologii a Vývoj imunogenu (CHAVI-ID). Nový výzkum, o kterém 25.
září 2014 informoval odborný časopis Cell, je součástí velkého projektu, jenž usiluje
o „retro design“ účinné vakcíny proti HIV, založeném na pochopení vzácných, leč
přirozených protilátek, které jsou schopny zasáhnout virus HIV v jeho
nejslabším bodě.
Navnadit imunitní systém
Tradiční design virové vakcíny, který je znám již stovky let, využívá neaktivních nebo oslabených virových částic či velkých virových podjednotek k vyvolání dlouhodobé imunitní ochrany. Jako několik dalších virů však HIV tento způsob umí obejít. Svá citlivá místa si totiž chrání obalovým proteinem (Env), který rapidně mutuje, a tak se brání rozpoznání, a který svůj povrch obaluje molekulami cukru (glykany) spojenými kovalentní vazbou, která protilátkám znesnadňuje, aby se uchytily.
Vědci ale zjistili, že u některých HIV pozitivních lidí je imunitní systém časem schopen proniknout skrze tento glykanový štít viru. Pak začne produkovat protilátky, které jsou schopny se uchytit anebo alespoň zablokovat nejslabší místa na viru – ta, která patří k málo se měnícím (konzervativním) úsekům, funkčně sloužícím k ukotvení viru anebo vniknutí do buňky hostitele.
Tyto vzácné protilátky „se širší schopností neutralizace“často nejsou produkovány v dostatečném množství, aby mohly pomoci již nakaženému člověku. Mnozí vědci jsou však přesvědčeni, že klíč k úspěšné preventivní vakcíně, je právě v těchto protilátkách. Nedávno Burtonova laboratoř se svými spolupracovníky informovala o výsledku pokusu na opicích, kdy infuze jedné z těchto protilátek (PGT121) zdravým opicím zabránila nákaze opičím HIV a u těch infikovaných množství viru snížila.
Na stopě postupu imunitního systému
„Retro design“ i nadále zůstává oříškem: použít znalost o protilátkách jako je PGT121 k vytvoření hlavní ingredience pro vakcínu - imunogenní molekuly -která může vyvolat tvorbu stejných protilátek ve velkém množství. (Aktivní vakcinace, která vyvolá dlouhodobou imunitní ochranu organismu je jako široce aplikovaná strategie mnohem vhodnější než infuze drahých protilátek).
Nová studie podtrhuje komplexnost tohoto problému. K práci na výzkumu se spojila Burtonova i Wilsonova laboratoř, aby popsaly jednu z nedávno objevených protilátek z rodiny PGT121, nazvanou PGT124.
Tyto rodiny protilátek jsou výsledkem mocného diverzifikačního procesu imunologických reakcí tzn. afinitní maturace. B-buňky imunitního systému standardně produkují miliony zárodečných linií protilátek i ve chvíli, kdy organismus není infikován. Pokud se ale jedna z B-buněk setká s kompatibilním cílem ( tvarem odpovídajícím například vazebnému místu na viru) a začne se aktivně množit, její gen pro kódování protilátek s každým dělením buňky trochu zmutuje. Rodiny neúplně identických B-buněk a odpovídajících protilátek jsou generovány tak, aby případně mohly zasáhnout stejný cíl silněji, přesněji a různými způsoby, a tím snad zablokovat viru možnost uniknout pomocí vlastních mutací.
Nikdo prozatím neidentifikoval zárodečnou linii protilátek, ze které se rodina PGT121 vyvíjí. Studiem dceřiných buněk však vědci mohou odvodit to, jaké byly původní obecné rysy protilátky, a tudíž, jakou strukturu by měl imunogen obsažený ve vakcíně mít, aby odstartoval produkci protilátek se širší schopností neutralizace.
Překvapivá zjištění
V předešlých studiích bylo zjištěno, že jedna z větví (PGT121-123) rodiny protilátek PGT121, napadala citlivé místo obalového proteinu HIV na bázi hypervariabilní struktury (zvané loop V3), kde se chytala málo se měnícího proteinového komponentu a několika glykanů – přičemž afinita k jakémukoliv jednotlivému glykanu byla velmi malá.
Tomu kontrastují výsledky studie nové, která odhalila, že další člen rodiny protilátek avšak z jiné linie - PGT124, se na citlivém místě viru dokázal udržet tím, že se navázal na malý fragment virového proteinu a jednotlivý glykan.
„Afinitní maturace je kritickou součástí v procesu cílené evoluce vytvoření reakcí protilátek na všechny patogeny,“ říká Fernando Garces, post-doktorant z Wilsonovy laboratoře. „Podrobnosti procesu na molekulární úrovni však dosud nebyly známé. Teď se nám skrze molekulární biologii podařilo osvětlit na atomární úrovni to, jak při maturaci protilátky využívají různých strategií k odhalení HIV-1 gp120, jež vedou široké neutralizaci viru. Zprvu jsme předpokládali, že rodina PGT121 má komplexní epitop obsahující několik proteinových řetězců a mnoho glykanů.“
„Takže když jsem poprvé spatřil na obrazovce svého počítače, krystalickou strukturu protilátky vázající se na jednotlivý glykan, myslel jsem si, že to musí být chyba, „ pokračuje Garces. „Později jsme si ověřili, že protilátka PGT124 opravdu potřebuje jen jeden glykan a pár aminokyselin na obalovém proteinu, aby zneutralizovala až 70 % veškerých kmenů HIV-1.“
Devin Sok, výzkumný pracovník z Burtonovy laboratoře dodává, „Tímto získáváme další podrobnosti o tom, jak se rodina protilátek PGT121 odchýlila během procesu afinitní maturace – je jasné, že je několik cest, i pomocí jediné rodiny protilátek, k dosažení široké neutralizace HIV. To je podstatné ve vývoji vakcíny proti HIV, ale i dalším virům s glykanovým štítem – chřipce a žloutence typu C. Zjištění jsou relevantní i pro léčbu rakoviny a dalších nemocí, které se též potýkají s problémem glykanových struktur.
Zdroj: http://www.news-medical.net/news/20140926/Research...
